Тоцилизумаб для чего назначают
Эффективность тоцилизумаба у пациентов с COVID-19, госпитализированных в ОРИТ: ретроспективное когортное исследование
Изучить эффективность более раннего или позднего применения тоцилизумаба, т.е. до или после начала искусственной вентиляции легких (ИВЛ), в профилактике смерти у больных тяжелой COVID-19 ассоциированной пневмонией, которым потребовалась госпитализация в отделения реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) для респираторной поддержки.
Материалы и методы
В ретроспективное когортное исследование включали пациентов с тяжелой COVID-19 пневмонией, госпитализированных в связи с ухудшением оксигенации в ОРИТ российских лечебных учреждений с 16 марта по 5 мая 2020 г. Всем пациентам проводилась стандартная терапия, а часть больных получили также тоцилизумаб внутривенно в дозе 400 мг. Госпитальную летальность от любых причин сравнивали между группами пациентов, которым вводили и не вводили тоцилизумаб, с помощью модели логистической регрессии с поправкой на возраст и пол.
В исследование были включены 328 пациентов (57,0% мужчин, медиана возраста 59 лет), 159 из которых получили по крайней мере одну инфузию тоцилизумаба. Препарат применяли у 83 (60,1%) из 137 больных, находившихся на оксигенотерапии или неинвазивной вентиляции легких (более раннее введение), и 76 (39,8%) из 191 интубированного пациента (позднее введение). Ни более раннее, ни позднее введение тоцилизумаба не привело к снижению риска смерти по сравнению с соответствующими контрольными группами больных, не получавших ингибитор интерлейкина-6 (скорректированные по возКЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ И ТЕРАПИЯ, 2020, 29 (4) расту и полу отношения шансов составили 2,370, 95% ДИ 0,969-5,798; р=0,059, и 0,996, 95% ДИ 0,539-1,839; р=0,989, соответственно).
Более раннее введение тоцилизумаба у неинтубированных пациентов с тяжелой COVID-19 пневмонией и поздняя инфузия препарата после начала ИВЛ не привели к снижению летальности от всех причин.
Число пациентов с COVID-19 во многих странах продолжает быстро увеличиваться, а общее число зарегистрированных в мире случаев инфекции в ноября 2020 г. превысило 60 млн. Хотя в большинстве случаев инфекция, вызванная SARSCoV-2, характеризуется благоприятным течением, у 5-10% госпитализированных больных с вирусной пневмонией развивается острый респираторный дистресс синдром (ОРДС), требующий респираторной поддержки в отделении реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) 2. В российских ОРИТ летальность больных с ОРДС, вызванным SARS-CoV-2, составила в среднем около 65%, а основными предикторами неблагоприятного исхода были пожилой возраст, мужской пол и некоторые сопутствующие заболевания, в том числе ожирение, сахарный диабет 2 типа и коронарная болезнь сердца [4]. Летальность была достаточно низкой у пациентов, находившихся на оксигенотерапии (10,1%), и значительно уве личивалась у больных, которых приходилось переводить на неинвазивную (36,8%) и особенно искусственную (76,5%) вентиляцию легких.
Причиной развития быстро прогрессирующего поражения легких при COVID-19 считают гипериммунный воспалительный ответ, сопровождающийся выбросом различных цитокинов [5]. Ранее синдром выделения цитокинов, или «цитокиновый шторм», был описан при первичном и вторичном гемофагоцитарном лимфогистиоцитозе и синдроме активации макрофагов, а также при CAR-T-клеточной терапии онкологических заболеваний [6]. Хотя «цитокиновый шторм» упоминается практически во всех статьях, посвященных COVID-19, общепринятые критерии его диагностики до сих пор отсутствуют. На практике синдром выброса цитокинов предполагают у пациентов с SARS-CoV-2 пневмонией 3-4 стадии (т.е. с поражением более 50% легочной ткани), сопровождающейся снижением SpO2≤93%, стойкой лихорадкой и повышением содержания лабораторных маркеров воспаления, в том числе С-реактивного белка (до 100-400 мг/л и более), ферритина, фибриногена, интерлейкина (ИЛ)-6, а также Dдимера. R. Caricchio и соавт. при анализе лабораторных показателей и клинических проявлений более чем у 500 пациентов c COVID-19 пришли к выводу, что существующие критерии синдрома выброса цитокинов, такие как HScore и др., не позволяют идентифицировать это осложнение SARS-CoV-2 инфекции, и предложили собственные критерии, отражающие (1) воспаление, (2) гибель клеток и повреждение ткани и (3) преренальные электролитные нарушения (табл. 1). Эти критерии позволяли с достаточной точностью предсказать более длительную госпитализацию и летальность [7]. Следует отметить, что к числу критериев синдрома выброса цитокинов авторы отнесли увеличение абсолютного количества нейтрофилов, которое, по-видимому, указывает на важную роль врожденного иммунитета в развитии «цитокинового шторма» при COVID-19 и во многих случаях не является признаком вторичной бактериальной инфекции, требующим назначения антибиотиков.
| Необходимые критерии (все) | Значения |
| Симптомы COVID-19 | + |
| ПЦР на SARS-CoV-2 | ± |
| Матовые стекла на КТ | + |
| Ферритин | >250 нг/мл |
| СРБ | >46 мг/л |
| И (один показатель из каждого кластера) | |
| Кластер I | |
| Альбумин | 11400 в мм 3 |
| Кластер II | |
| АЛТ | >60 Ед/л |
| АСТ | >87 Ед/л |
| D-димер | >4930 нг/мл |
| ЛДГ | >416 Ед/л |
| Тропонин I | >1,09 нг/мл |
| Кластер III | |
| Анионный разрыв | 106 ммоль/л |
| Калий | >4,9 ммоль/л |
| Азот мочевины/креатинин | >29 |
Предполагаемая роль синдрома выброса цитокинов в патогенезе тяжелого поражения легких и других органов при COVID-19 послужила основанием для изучения эффективности различных антицитокиновых средств, в том числе ингибиторов интерлейкина (ИЛ)-6 (тоцилизумаба, сарилумаба, олокизумаба), ИЛ-1 (канакинумаба, анакинры) и янус-киназ (тофацитиниба, барицитиниба). Хотя ни один из перечисленных препаратов официально не зарегистрирован для лечения СOVID-19, во многих странах ингибиторы ИЛ-6 применяют в клинической практике (off-label) у больных с наиболее тяжелым течением этого заболевания. Дополнительным доводом в пользу возможной эффективности ингибиторов ИЛ-6 при COVID-19 послужил и тот факт, что в 2017 г. тоцилизумаб был зарегистрирован для лечения угрожающего жизни синдрома высвобождения цитокинов, вызванного химерным антигенным рецептором (CAR) T-клеток у пациентов с гемобластозами [8].
Первые сообщения об успешном опыте применения тоцилизумаба у больных с тяжелым течением COVID19 были опубликованы китайскими исследователями уже вскоре после начала пандемии SARS-CoV-2 инфекции [14,15]. В последующем эффективность препарата была продемонстрирована в многочисленных наблюдательных исследованиях, которые проводились в разных странах, в том числе России [16,17]. По данным недавно опубликованного мета-анализа 10 исследований (n=1358), введение тоцилизумаба у пациентов с тяжелым течением COVID-19 ассоциировалось со снижением смертности по сравнению с таковой в контрольной группе больных, которым не вводили ингибитор ИЛ-6 [18]. В то же время эффективность тоцилизумаба в профилактике неблагоприятных исходов COVID-19 не была подтверждена в нескольких недавно завершенных рандомизированных контролируемых исследованиях [19].
Результаты терапии у пациентов с COVID-19 могут зависеть от сроков введения противовоспалительных препаратов [20]. Соответственно, целью ретроспективного когортного исследования было изучение эффективности более раннего или позднего применения тоцилизумаба, т.е. до или после начала искусственной вентиляции легких (ИВЛ), в профилактике смерти у больных тяжелой COVID-19 ассоциированной пневмонией, которым потребовалась госпитализация в ОРИТ для респираторной поддержки.
Материал и методы
Дизайн исследования и критерии отбора пациентов. Ретро спективное когортное исследование проводилось в Федеральном дистанционном консультативном центре анестезиологии и реаниматологии для взрослых, созданном по приказу Минздрава РФ 16.03.2020 на базе Первого МГМУ им. И.М. Сеченова (Сеченовский Университет). В центр по интернет поступают заявки на консультацию больных с тяжелым течением COVID-19, госпитализированных в ОРИТ лечебных учреждений Москвы, Московской области и других регионов Российской Федерации. В ретроспективное исследование включали пациентов, которым консультанты центра рекомендовали введение тоцилизумаба, учитывая наличие двусторонней пневмонии, поражающей более 50% легочной ткани (т.е. 3-4 стадии) и требующей респираторной поддержки, особенно при наличии повышенной концентрации СРБ. Окончательное решение о введении тоцилизумаба принимали лечащие врачи. Следует отметить, что консультанты центра не имели информации о доступности ингибиторов ИЛ-6 в соответствующих регионах Российской Федерации и лечебных учреждениях и, соответственно, не могли предсказать, будет ли пациенту введен тоцилизумаб или нет.
Пациенты, включенные в исследование, были распределены на две когорты с учетом уровня респираторной поддержки (оксигенотерапия/неинвазивная вентиляция легких или ИВЛ) на момент инфузии тоцилизумаба или получения заявки на консультацию, если ИЛ-6 в конечном итоге не вводился.
Все пациенты подписывали информированное согласие на применение тоцилизумаба и других «экспериментальных» препаратов для лечения COVID-19 в лечебном учреждении.
Процедуры и исходы. На основании полученных заявок на консультацию регистрировали демографические показатели и сопутствующие заболевания, диагностированные до развития COVID-19 (артериальная гипертония, ишемическая болезнь сердца [ИБС], инсульт в анамнезе, фибрилляция предсердий, ожирение, сахарный диабет, бронхиальная астма, хроническая обструктивная болезнь легких [ХОБЛ], ревматические аутоиммунные заболевания, злокачественные опухоли, диагностированные в течение последних 5 лет, гемобластозы, ВИЧ-инфекция). Критериями диагноза ИБС считали острый инфаркт миокарда и/или вмешательства на коронарных артериях (стентирование или аортокоронарное шунтирование) в анамнезе. Ожирение диагностировали на основании индекса массы тела: 2 – нормальная масса тела, 25,0-29,9 кг/м 2 – избыточная масса тела, ≥30,0 кг/м 2 – ожирение. При анализе частоты ревматических заболеваний учитывали только аутоиммунные заболевания, такие как ревматоидный артрит, системная красная волчанка, системная склеродермия, псориатический артрит, анкилозирующий спондилит, системные васкулиты.
Лечение COVID-19 проводилось в соответствии с временными рекомендациями Минздрава РФ. С марта по май 2020 г. в качестве противовирусных препаратов чаще всего применяли гидроксихлорохин/хлорохин, азитромицин и лопинавир/ритонавир, реже – интерферон-β, в то время как глюкокортикостероиды в начала вспышки инфекции не рекомендовались. Доза тоцилизумаба составляла 400 мг внутривенно. Допускалось введение второй дозы препарата по решению лечащих врачей.
Результаты
C 16 марта по 5 мая 2020 г. были получены заявки на консультацию 2066 пациентов с COVID-19, которые были госпитализированы в ОРИТ в связи с ухудшением оксигенации (рис. 1). В этой выборке 328 больным (57,0% мужчин, медиана возраста 59 лет) было рекомендовано введение тоцилизумаба. Относительно невысокая частота назначения ингибитора ИЛ-6 объяснялась тем, что в начале вспышки SARS-CoV-2 инфекции в Российской Федерации данных о возможной эффективности препарата было недостаточно.
159 из 328 пациентов получили по крайней мере одну дозу препарата 400 мг (у 21 была выполнена вторая инфузия в той же дозе с интервалом около 24 ч), в то время как оставшимся 169 больных не вводили ингибитор ИЛ-6, как правило, из-за отсутствия препарата в лечебном учреждении. Тоцилизумаб был введен 83 (60,1%) из 137 больных, которым проводились оксигенотерапия или неинвазивная вентиляция легких (НИВЛ) на момент инфузии или отправки заявки лечебным учреждением (более раннее введение тоцили зумаба), и 76 (39,8%) из 191 интубированного пациента (позднее введение тоцилизумаба) (рис. 1). В первой когорте тоцилизумаб был введен через 6 дней (интерквартильный размах 3-9) после госпитализации, а во второй – через 2 дня (интерквартильный размах 1-4) после начала ИВЛ.
Рис. 1. Распределение пациентов на группы
Группы больных, получивших или не получивших ингибитор ИЛ-6 на фоне оксигенотерапии или НИВЛ, были сопоставимы по возрасту и полу. У больных, которым вводили тоцилизумаб, частота некоторых заболеваний, которые могут ухудшить течение COVID-19, в том числе коронарной болезни сердца, инсульта в анамнезе и сахарного диабета 2 типа, была несколько выше, чем в группе сравнения, хотя разница не достигла статистической значимости (табл. 1). В когорте интубированных пациентов группы сравнения были сопоставимы как по демографическим показателям, так и по частоте всех сопутствующих заболеваний.
Во всей выборке летальность больных, получивших и не получивших тоцилизумаб, достоверно не отличалась (46,5% и 50,3%, соответственно, p=0,509). В обеих когортах основными причинами смерти были ОРДС (91,9% и 77,6%, соответственно), сердечно-сосудистые осложнения (5,4% и 12,9%) и тромбоэмболия легочной артерии (1,4% и 2,4%). Среди неинтубированных пациентов летальность была примерно в два раза ниже, чем среди больных, находившихся на ИВЛ (32,5% и 61,8%, соответственно; p
Обсуждение
В наблюдательном когортном исследовании у больных с тяжелым течением COVID-19, госпитализированных для респираторной поддержки в ОРИТ, внутривенное введение тоцилизумаба в фиксированной дозе 400 мг не сопровождалось снижением летальности. Тоцилизумаб не увеличивал выживаемость ни у больных, находившихся на оксигенотерапии или НИВЛ, ни у пациентов, которым ингибитор ИЛ-6 вводили после начала ИВЛ. Более того, введение тоцилизумаба у неинтубированных пациентов ассоциировалось с увеличением потребности в ИВЛ. Последний результат мог частично объясняться несколько более высокой частотой некоторых сопутствующих заболеваний, ухудшающих течение COVID-19, в группе тоцилизумаба. В то же время группы интубированных пациентов, получивших и не получивших тоцилизумаб, были сопоставимы по демографическим показателям и частоте сопутствующих заболеваний. Соответственно, различия между группами не могли объяснить негативные результаты исследования в этой выборке.
Наши данные контрастируют с результатами многочисленных наблюдательных исследований, которые показали, что введение тоцилизумаба может привести к снижению потребности в ИВЛ и летальности больных с тяжелым течением COVID-19 ассоциированной пневмонии 21. В ретроспективном исследовании, проводившемся в 13 американских больницах, эффективность тоцилизумаба изучали у 630 больных с COVID-19, госпитализированных в ОРИТ для респираторной поддержки [24]. Основную группу составили 210 пациентов, которым вводили тоцилизумаб в дозе 400 мг внутривенно, контрольную – 420 больных, не получавших ингибитор ИЛ-6 и подобранных по демографическим и клиническим показателям. Во всей когорте, как и в нашем исследовании, преобладали люди пожилого возраста (в основном мужчины), страдавшие различными сопутствующими заболеваниями. Около 45% больных получали глюкокортикостероиды. Летальность в целом составила 57%, в том числе 49% в группе тоцилизумаба и 61% в контрольной группе. По данным регрессионного анализа Кокса, введение тоцилизумаба ассоциировалось с достоверным снижением риска смерти (отношение рисков 0,64, 95% ДИ 0,47-0,87; p=0,0040). Сходная ассоциация была выявлена также в подгруппах больных, находившихся на ИВЛ, и пациентов с исходным уровнем СРБ ≥150 мг/л.
В другом крупном ретроспективном американском исследовании STOP-COVID эффективность тоцилизумаба изучали у 3924 пациентов с COVID-19, поступивших в ОРИТ (62,8% мужчин, медиана возраста 62 года) [25]. 433 (11,0%) из них получили тоцилизумаб в течение первых 2 дней после госпитализации в ОРИТ. Больные группы тоцилизумаба были моложе пациентов группы сравнения (медианы 58 и 63 года, соответственно), чаще получали глюкокортикостероиды (18,7% и 12,6%) и чаще находились на ИВЛ (47,3% и 37,9%). Летальность во всей выборке составила 39,3%, в том числе 28,9% в группе тоцилизумаба и 40,6% в группе сравнения. Лечение ингибитором ИЛ-6 ассоциировалось с достоверным снижением риска смерти по сравнению с контролем (отношение рисков 0,71, 95% ДИ 0,56-0,92).
Статистически значимая ассоциация между введением тоцилизумаба (внутривенно в дозе 8 мг/кг в виде двух инфузий с интервалом 12 ч или подкожно в дозе 324 мг) и снижением риска перевода на ИВЛ или смерти (скорректированное отношение рисков 0,61, 95% ДИ 0,40–0,92; p=0,020) была выявлена и в итальянском исследовании у 544 больных с тяжелой COVID-19 ассоциированной пневмонией, 179 из которых получили ингибитор ИЛ-6 [21]. В этом исследовании доля больных, нуждавшихся в ИВЛ (18% и 16% в группах тоцилизумаба и сравнения, соответственно) и летальность (7% и 20%) были значительно ниже, чем в нашем исследовании, в том числе у пациентов, получивших более раннюю инфузию тоцилизумаба, и в описанных выше исследованиях. Таким образом, данные итальянских авторов позволяют судить об эффективности тоцилизумаба у пациентов с менее тяжелым течением COVID-19.
Заключение
В ретроспективном когортном исследовании у пациентов с тяжелой COVID-19 пневмонией, нуждавшихся в респираторной поддержке в ОРИТ, мы не выявили снижения летальности как при более раннем (до интубации), так и позднем (после начала ИВЛ) внутривенном введении тоцилизумаба в дозе 400 мг по сравнению с контрольными группами больных, получавших только стандартную терапию. Хотя полученные данные не позволяют отвергнуть эффективность тоцилизумаба, они согласуются с результатами нескольких рандомизированных клинических исследований, в которых изучался ингибитор ИЛ-6. В настоящее время продолжаются еще несколько рандомизированных контролируемых исследований, в частности RECOVERY, которые позволят оценить эффективность тоцилизумаба у пациентов с COVID-19 и возможные показания к его применению. Если по мнению врача больной с тяжелой COVID-19 пневмонией нуждается в противовоспалительной терапии, то лечение целесообразно начинать с дексаметазона, в то время как введение тоцилизумаба может обсуждаться при неэффективности глюкокортикостероидов.
Актемра (80 мг/4мл)
Инструкция
Торговое название
Международное непатентованное название
Лекарственная форма
Концентрат для приготовления инфузионного раствора 80 мг/4 мл, 200 мг/10мл, 400 мг/20 мл
Состав
Один флакон содержит
активное вещество – тоцилизумаб 80 мг, 200 мг, 400 мг
вспомогательные вещества: сахароза, полисорбат 80, динатрия фосфата додекагидрат, натрия дигидрофосфата дигидрат, вода для инъекций
Описание
Прозрачная или опалесцирующая жидкость от бесцветного до светло-желтого цвета
Фармакотерапевтическая группа
Иммунодепрессанты. Ингибиторы интерлейкина. Тоцилизумаб.
Фармакологические свойства
Фармакокинетика
Фармакокинетические параметры тоцилизумаба оценивались с использованием популяционного фармакокинетического анализа данных 1793 больных ревматоидным артритом, получавших инфузию тоцилизумаба (в дозе 4 мг/кг или 8 мг/кг) в течение 1 часа каждые 4 недели на протяжении 24 недель.
Для тоцилизумаба при применении в дозе 8 мг/кг каждые 4 недели характерны следующие средние расчетные показатели (± стандартное отклонение): AUC (площадь под кривой) в равновесном состоянии – 35 000±15 500 мкг × ч/мл, Cmin (минимальная концентрация) и Cmax (максимальная концентрация) – 9,74±10,5 мкг/мл и 183±85,6 мкг/мл, соответственно. Коэффициенты кумуляции для AUC и Cmaх низки: 1,22 и 1,06, соответственно. Коэффициент кумуляции был выше для Cmin (2,35), что ожидалось из-за нелинейного клиренса при низких концентрациях. Равновесное состояние было достигнуто после первого введения и через 8 и 20 недель для Cmax, AUC и Cmin, соответственно. Показатели AUC, Cmin и Cmax возрастают при увеличении массы тела. При массе тела ≥100 кг расчетная средняя (± стандартное отклонение) AUC в равновесном состоянии составила 55 500 ± 14 100 мкг×ч/мл, Cmin и Cmax 19,0 ± 12,0 мкг/мл и 269 ± 57 мкг/мл, что выше средних значений экспозиции в популяции пациентов (AUC =35 000±15 500 мкг × ч/мл, Cmin = 9,74±10,5 мкг/мл и Cmax =183±85,6 мкг/мл). Кривая зависимости ответа от дозы становится более плоской при повышении воздействия, т.е. при каждом инкрементальном увеличении концентрации тоцилизумаба, увеличение ответа возрастает в меньшей степени, поэтому у пациентов, получавших более 800 мг тоцилизумаба, не наблюдалось клинически значимого роста эффективности. Поэтому не рекомендуется увеличивать дозу препарата выше 800 мг на одну инфузию.
У пациентов с ревматоидным артритом Vd (объем распределения) в центральной камере составляет 3,5 л, в периферической камере – 2,9 л, а Vd в равновесном состоянии составляет 6,4 л.
Выведение Общий клиренс тоцилизумаба зависит от концентрации и представляет собой сумму значений линейного и нелинейного клиренса. Линейный клиренс по расчетам популяционного фармакокинетического анализа составил 12,5 мл/час. Нелинейный клиренс зависит от концентрации и играет важную роль при низких концентрациях тоцилизумаба. При высоких концентрациях тоцилизумаба, когда механизмы нелинейного клиренса насыщаются, линейный клиренс имеет большее значение.
Период полувыведения тоцилизумаба (Т1/2) у пациентов с ревматоидным артритом зависит от концентрации: 11 дней для дозы 4 мг/кг и 13 дней для дозы 8 мг/кг при в/в введении 1 раз в 4 недели.
Фармакокинетические параметры тоцилизумаба не меняются с течением времени. Более, чем дозозависимое увеличение AUC (площадь по кривой) и Cmin (минимальная концентрация препарата), отмечается для доз 4 и 8 мг/кг каждые четыре недели. Cmax (максимальная концентрация препарата) увеличивается прямо пропорционально увеличению дозы. В равновесном состоянии расчетные AUC и Cmin были в 2,7 и 6,5 раз выше при дозе 8 мг/кг по сравнению с дозой 4 мг/кг соответственно.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
Специальных исследований не проводилось.
Специальных исследований не проводилось. Большинство пациентов в популяционном фармакокинетическом анализе имели нормальную функцию почек или нарушения легкой степени (клиренс креатинина 50 – 80 мл/мин). Почечная недостаточность легкой степени не оказывала влияния на фармакокинетику тоцилизумаба.
Другие группы больных
Не требуется коррекции дозы у больных различного возраста, пола или расы.
Системный ювенильный идиопатический артрит (сЮИА)
Фармакокинетика тоцилизумаба определялась с помощью популяционного фармакокинетического анализа базы данных, включающей в себя 75 пациентов с сЮИА, получавших тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг (пациенты с массой тела ≥ 30 кг) или 12 мг/кг (пациенты с массой тела 5 ВГН)
Прекратить введение препарата Актемра
Низкое абсолютное число нейтрофилов (ANC)
Пациентам, ранее не получавшим препарат Актемра, не рекомендуется начинать терапию при абсолютном числе нейтрофилов менее 2х109/л.
Приостановить введение препарата Актемра.
Когда ANC превысит 1 x 109/л, возобновить введение препарата Актемра в дозе 4 мг/кг и повышать до 8 мг/кг массы тела в соответствии с клиническим ответом
ANC 100 x 109/л, возобновить введение препарата Актемра в дозе 4 мг/кг и повышать дозу до 8 мг/кг массы тела, в соответствии с клиническим ответом
6,2 ммоль/л (240 мг/дл) наблюдалось приблизительно у 24% пациентов, а стойкое повышение показателя ЛПНП ≥ 4,1 ммоль/л (160 мг/дл) – у 15% пациентов.
У большинства пациентов индекс атерогенности не повышался, а повышение уровня общего холестерина эффективно корректировалось гиполипидемическими препаратами.
Ранний ревматоидный артрит
В исследовании WA19926 проводилась оценка 1162 пациентов с ранним РА умеренной и тяжелой степени, не получавших ранее терапию метотрексатом и другими биологическими препаратами. Общий профиль безопасности, наблюдавшийся в группе пациентов, получавших тоцилизумаб, совпадал с ранее известным профилем безопасности препарата.
Монотерапия рематоидного артрита: тоцилизумаб и адалимумаб
Ювенильный идиопатический полиартрит
Безопасность тоцилизумаба изучалась у 188 пациентов детского возраста (2-17 лет) с ювенильным идиопатическим полиартритом. Общий показатель воздействия препарата во всей популяции составил 184,4 пациенто-лет. В целом, типы нежелательных реакций у пациентов с ювенильным идиопатическим полиартритом совпадали с типами реакций, наблюдаемых у пациентов с РА и сЮИА.
Частота возникновения инфекций во всей популяции пациентов, получавшей тоцилизумаб, составил 163,7 случаев на 100 пациенто-лет. К наиболее распространенным нежелательным явлениям относились назофарингит и инфекции верхних дыхательных путей. Частота возникновения серьезных инфекций была количественно выше у пациентов с массой тела менее 30 кг, получавших тоцилизумаб в дозе 10 мг/кг (12,2 случаев на 100 пациенто-лет), по сравнению с пациентами с массой тела от 30 кг и более, получавших препарат в дозе 8 мг/кг (4,0 случая на 100 пациенто-лет). Распространенность инфекций, приводящих к необходимости прерывания терапии, также была количественно выше у пациентов с массой тела менее 30 кг, получавших тоцилизумаб в дозе 10 мг/кг (21,4%) по сравнению с пациентами с массой тела от 30 кг и более, получавших препарат в дозе 8 мг/кг (7,6%).
У пациентов с ювенильным идиопатическим полиартритом инфузионные реакции определяются как все явления, имеющие место во время инфузии или в течение 24 часов после нее. Во всей популяции пациентов, получавших тоцилизумаб, у 11 (5.9%) пациентов реакции возникли во время инфузии, а у 38 (20,3%) пациентов – в течение 24 часов после внутривенной инфузии. К наиболее распространенным реакциям, имевшим место во время инфузии, относились головная боль, тошнота и пониженное артериальное давление; самыми распространенными реакциями, возникшими в течение 24 часов после инфузии, были головокружение и пониженное артериальное давление. В целом, реакции, наблюдавшиеся во время инфузии и в течение 24 часов после нее, совпадали с реакциями, имевшими место у пациентов с РА и сЮИА. Не сообщалось о случаях клинически значимых реакций гиперчувствительности, связанных с использованием тоцилизумаба и потребовавших прекращения терапии.
У одного пациента с массой тела менее 30 кг, получавшего препарат в дозе 10 мг/кг, были обнаружены антитела к тоцилизумабу без сопутствующих реакций гиперчувствительности. Впоследствии, это пациент прекратил участие в исследовании.
Снижение количества нейтрофилов
При мониторинге лабораторных показателей снижение АЧН менее 1х109/л наблюдалось у 3,7%.
Снижение количества тромбоцитов
При мониторинге лабораторных показателей снижение количества тромбоцитов менее 50х109/л наблюдалось у 1% пациентов. Данные изменения не сопровождались развитием эпизодов кровотечения.
Повышение активности «печеночных» трансаминаз
При мониторинге лабораторных показателей повышение активности АЛТ или АСТ (более чем в 3 раза превышающее ВГН) имело место у 3,7% и менее, чем у 1% пациентов соответственно.
Изменения показателей липидного обмена
При мониторинге лабораторных показателей повышение уровня общего холестерина в 1,5 – 2 раза выше ВГН наблюдалось у одного пациента (0,5%) и повышение показателей ЛПНП в 1,5-2 раза выше ВГН – у 1 пациента (0,5%).
Системный ювенильный идиопатический артрит
Безопасность тоцилизумаба исследовалась у 112 пациентов детского возраста (от 2 до 17 лет) с сЮИА. Во время 12-недельного двойного слепого плацебо- контролируемого клинического исследования 75 пациентов получали терапию тоцилизумабом (8 или 12 мг/кг в зависимости от массы тела). Через 12 недель или после прекращения участия в двойной слепой фазе исследования по причине ухудшения течения заболевания, пациенты получали терапию в ходе наблюдательной фазы исследования.
В целом, нежелательные реакции у пациентов с сЮИА совпадали с реакциями, наблюдавшимися у пациентов с РА. По сравнению с взрослыми у детей чаще встречались назофарингит, снижение количества нейтрофилов, повышение активности «печеночных» трансаминаз и диарея; повышение уровня холестерина встречалось реже.
В 12-недельном контролируемом периоде исследования частота всех инфекций в группе пациентов, получавших терапию тоцилизумабом, составила 344.7 случаев на 100 пациенто-лет в сравнении с 287 случаями на 100 пациенто-лет в группе пациентов, получавших плацебо. В наблюдательном периоде исследования (часть II) общая частота инфекций оставалась на уровне 306.6 случаев на 100 пациенто-лет.
В 12-недельном контролируемом периоде исследования частота серьезных инфекций в группе пациентов, получавших тоцилизумаб, составила 11,5 случаев на 100 пациенто-лет. В наблюдательном периоде исследования частота серьезных инфекций в группе пациентов, получавших тоцилизумаб, оставалась стабильной на уровне 11.3 случаев на 100 пациенто-лет. Зарегистрированные серьезные инфекции не отличались от таковых у пациентов с ревматоидным артритом, за исключением ветряной оспы и среднего отита.
Реакции, связанные с инфузией, у пациентов с сЮИА определялись как любое явление, возникающее во время или в течение 24 часов после инфузии. В 12-недельном контролируемом периоде исследования 4% пациентов, получавших терапию тоцилизумабом, испытали нежелательные явления, возникавшие во время инфузии; у одного пациента терапия тоцилизумабом была отменена в связи с развитием серьезного и опасного для жизни ангионевротического отека.
В 12-недельном контролируемом периоде клинического исследования у 16% пациентов, получавших тоцилизумаб, и у 5,4% пациентов, получавших плацебо, возникли нежелательные явления в течение 24 часов после проведения инфузии. У пациентов, получавших тоцилизумаб, к нежелательным явлениям относились в т.ч. сыпь, крапивница, диарея, дискомфорт в эпигастрии, артралгия, головная боль и другие.
Менее чем у 1% (1/112) пациентов, получавших тоцилизумаб в контролируемый и открытый периоды клинического исследования, зарегистрирована клинически значимая реакция гиперчувствительности, связанная с терапией и потребовавшая ее отмены.
В начале исследования все 112 пациентов прошли обследование на наличие антител к тоцилизумабу. Антитела к тоцилизумабу были выявлены у 2 из 112 обследованных пациентов. У одного из них развилась реакция гиперчувствительности, что привело к отмене лечения.
Снижение количества нейтрофилов
При рутинном мониторинге лабораторных показателей в ходе 12-недельного контролируемого исследования, снижение числа нейтрофилов ниже 1×109/л имело место у 7% пациентов, получавших тоцилизумаб, и отсутствовало у пациентов, получавших плацебо. В наблюдательном периоде исследования снижение числа нейтрофилов ниже 1×109/л зарегистрировано у 15% пациентов, получающих тоцилизумаб. Четкой связи между снижением числа нейтрофилов ниже 1×109/л и развитием серьезных инфекционных заболеваний не отмечалось.
Снижение количества тромбоцитов
При рутинном мониторинге лабораторных показателей в 12-недельном контролируемом периоде клинического исследования снижение числа тромбоцитов до уровня 100×109/л и менее возникло у 1% пациентов, получавших тоцилизумаб, и у 3% пациентов, получавших плацебо.
В наблюдательном периоде исследования снижение числа тромбоцитов ниже 100×103/мкл зарегистрировано у 3% пациентов, получающих тоцилизумаб. Данные изменения не сопровождались развитием эпизодов кровотечения.
Повышение активности “печеночных” трансаминаз
При рутинном мониторинге лабораторных показателей в 12-недельном контролируемом периоде клинического исследования, повышение активности АЛТ или АСТ (более чем в 3 раза превышающее ВГН) имело место у 5% и 3% пациентов, соответственно, в группе тоцилизумаба, и у 0% пациентов в группе плацебо.
В наблюдательном периоде исследования повышение активности АЛТ или АСТ (более чем в 3 раза превышающее ВГН) имело место у 12% и 4% пациентов, соответственно, в группе тоцилизумаба.
Изменение показателей липидного обмена
При рутинном мониторинге лабораторных показателей в 12-недельном контролируемом периоде клинического исследования повышение показателя общего холестерина в 1,5-2 раза выше ВГН возникало у 1.5% пациентов, получавших тоцилизумаб, и у 0% пациентов, получавших плацебо. Повышение показателя ЛПНП в 1,5-2 раза выше ВГН возникало у 1.9% пациентов, получавших тоцилизумаб, и у 0% пациентов, получавших плацебо.
В продолжающемся открытом расширенном наблюдательном периоде исследования характер и частота повышения показателей липидного обмена соответствовали результатам, зарегистрированным в 12-недельном контролируемом периоде клинического исследования.
Профиль безопасности препарата при пострегистрационном применении согласуется с данными клинических исследований, за исключением случаев развития фатальной анафилаксии и случаев развития синдрома Стивенса-Джонсона во время терапии тоцилизумабом.
Противопоказания
гиперчувствительность к тоцилизумабу или другим компонентам препарата
острые инфекционные заболевания и хронические инфекции в стадии обострения
нейтропения (абсолютное число нейтрофилов менее 0,5×109/л)
тромбоцитопения (число тромбоцитов менее 50×109/л)
увеличение показателей АЛТ/АСТ более чем в 5 раз по сравнению с верхними границами нормы (более 5N)
беременность и период лактации
детский возраст до 2 лет
Лекарственные взаимодействия
Данные популяционного фармакокинетического анализа не выявили какого-либо влияния метотрексата, нестероидных противовоспалительных или кортикостероидных препаратов на клиренс тоцилизумаба. Одновременное введение Актемры в дозе 10 мг/кг массы тела с метотрексатом в дозе 10-25 мг один раз в неделю не имело достоверного клинического эффекта на экспозицию метотрексата.
Не существует данных о применении Актемры в комбинации с другими биопрепаратами.
Цитокины, стимулирующие хроническое воспаление, например, интерлейкин-6, подавляют экспрессию монооксидаз печени системы цитохрома CYP450. При лечении Актемрой, мощным ингибитором цитокинов, возможен обратный эффект. В исследованиях на гепатоцитах продемонстрировано, что интерлейкин-6 вызывает снижение выработки энзимов CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4, а Актемра нормализует выработку этих энзимов. Влияние тоцилизумаба на изоферменты CYP (кроме СYP2C19 и CYP2D6 имеет клиническое значение для препаратов, являющихся субстратами CYP450, с узким терапевтическим индексом, и/или для которых дозы подбираются индивидуально.
В клиническом исследовании с участием больных ревматоидным артритом отмечено снижение концентрации симвастатина (CYP2A4) до нормального, или несколько повышенного уровня через неделю после однократного введения Актемры.
При начале или остановке лечения Актемрой следует наблюдать за пациентами, принимающими препараты, которые метаболизируются посредством энзимов системы цитохрома CYP450 – 3А4, 1А2 или 2С9 (например, аторвастатин, блокаторы кальциевых каналов, теофиллин, варфарин, фенитоин, циклоспорин или бензодиазепины), так как дозы этих препаратов нуждаются в корректировке для поддержания их терапевтического эффекта. Учитывая длительный период полувыведения тоцилизумаба, влияние Актемры на активность энзимов системы цитохрома CYP 450 может сохраняться в течение нескольких недель после прекращения терапии.
Особые указания
В медицинской документации следует указывать торговое наименование препарата.
У пациентов, получающих иммуносупрессанты (в т.ч. тоцилизумаб) наблюдались серьезные случаи возникновения инфекционных заболеваний (иногда с летальным исходом). Лечение Актемрой не начинают у больных с инфекционным заболеванием в активной фазе. Введение Актемры прекращают, если у пациента появились признаки серьезного инфекционного заболевания до его излечения.
С осторожностью назначают Актемру пациентам с рецидивирующим инфекционным заболеванием в анамнезе и с сопутствующими заболеваниями (дивертикулит, диабет), которые могут предрасполагать пациента к инфекционным заболеваниям.
Рекомендуется с особой тщательностью наблюдать пациентов, получающих биологические препараты по поводу ревматоидного артрита, сЮИА или ювенильного идиопатического полиартрита, для своевременного выявления признаков серьезных инфекций, так как симптомы острого воспаления могут быть ослаблены вследствие подавления острой фазы воспаления этими препаратами. Пациентов и родителей/опекунов детей с сЮИА/ ювенильным идиопатическим полиартритом надо проинформировать, что при появлении первых признаков инфекционного заболевания следует обратиться к лечащему врачу или медработнику для своевременной оценки состояния и назначения соответствующего лечения.
Осложнения со стороны дивертикулитов
Существуют сообщения об осложнениях со стороны дивертикулитов в виде перфорации стенки. Актемру применяют с осторожностью у больных с указаниями на язвенное поражение или дивертикулиты тонкого кишечника в анамнезе. Больные с симптомами возможной перфорации дивертикулита, такими как боль в животе, должны быть обследованы на предмет желудочно-кишечной перфорации.
Перед началом лечения Актемрой пациенты (как и при лечении ревматоидного артрита, сЮИА или ювенильного идиопатического полиартрита другими биопрепаратами) должны пройти обследование на выявление латентно протекающего туберкулеза. При обнаружении латентного туберкулеза пациенты должны пройти стандартное противотуберкулезное лечение, прежде чем начать лечение Актемрой. Пациентам необходимо рекомендовать обратиться за специализированной помощью в случае появления во время или после терапии тоцилизумабом признаков/симптомов, аналогичных с симптомами туберкулеза (постоянный кашель, потеря веса, слабовыраженная лихорадка).
Не рекомендуется вакцинация живыми и живыми ослабленными вакцинами пациентов, которые находятся на лечении Актемрой, так как клиническая безопасность этого не установлена.
В рандомизированном открытом исследовании иммунный ответ на 23-валентную полисахаридную вакцину и столбнячный анатоксин у взрослых пациентов с РА, получавших тоцилизумаб в комбинации с метотрексатом, был сравним с ответом, наблюдавшимся у пациентов, получавших только метотрексат.
Пациентам с системным ювенильным идиопатическим артритом и полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом рекомендуется пройти вакцинацию в соответствии с национальным календарем вакцинации до начала терапии Актемрой. Следует соблюдать интервал (в соответствии с действующими рекомендациями по иммунизации) у пациентов, получающих терапию иммуносупрессивными препаратами, между иммунизацией живыми вакцинами и началом терапии препаратом.
В связи с применением тоцилизумаба сообщалось о случаях реакций гиперчувствительности, включая анафилаксию. При пострегистрационном применении серьезные явления гиперчувствительности и анафилаксии (в т.ч. с летальным исходом) возникали у пациентов, получавших различные дозы тоцилизумаба независимо от наличия сопутствующей терапии для лечения ревматоидного артрита, премедикации и/или реакций гиперчувствительности в анамнезе. Данные явления возникали уже во время первой инфузии препарата. При введении тоцилизумаба должен быть предусмотрен комплекс необходимых мероприятий для лечения возможной анафилактической реакции во время инфузии. При возникновении анафилактической реакции или другой серьезной реакции гиперчувствительности введение тоцилизумаба следует немедленно остановить и не возобновлять терапию препаратом в дальнейшем.
Активные заболевания печени и печеночная недостаточность
При лечении Актемрой, особенно в комбинации с метотрексатом, могут повышаться уровни печеночных трансаминаз. Поэтому больным с активным заболеванием печени и печеночной недостаточностью Актемру назначают с осторожностью, так как безопасность и эффективность у данной группы больных изучена не достаточно.
Реактивация вирусных инфекций
У пациентов с ревматоидным артритом, получавших терапию биологическими препаратами, наблюдались случаи реактивации вирусной инфекции (например, вирусного гепатита В). Пациенты, имевшие положительный результат при скрининговом обследовании на гепатит, не включались в клинические исследования тоцилизумаба.
Врачам следует проявлять особую осторожность с целью раннего выявления симптомов, возможно указывающих на развитие демиелинизирующих заболеваний ЦНС. В настоящее время способность тоцилизумаба вызывать демиелинизирующие заболевания ЦНС не известна.
Изменения лабораторных показателей
Снижение количества нейтрофилов
При лечении Актемрой высока частота нейтропении. Возникшая на фоне лечения нейтропения в клинических исследованиях не была связана с серьезными инфекциями. С осторожностью назначают Актемру пациентам с низким абсолютным числом нейтрофилов, то есть ANC