клопидогрел и кардиомагнил можно ли применять вместе

Кардиомагнил : инструкция по применению

Качественный и количественный состав

Каждая таблетка содержит 75 мг ацетилсалициловой кислоты.

Полный перечень вспомогательных веществ см. в разделе «Список вспомогательных веществ».

Описание

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета в форме стилизованного «сердца».

Показания к применению

— Профилактика повторного инфаркта миокарда.

— Профилактика повторной транзиторной ишемической атаки (ТИА) и повторного инфаркта мозга.

— Профилактика тромбоза после операций и инвазивных вмешательств на сосудах (например, после аорто-коронарного шунтирования (АКШ) или первичного чрескожного коронарного вмешательства (ПЧКВ)).

— Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с высоким риском возможна только по назначению врача, если польза от терапии превышает риск развития нежелательных явлений, в частности, кровотечений, и есть возможность диагностики скрытых кровотечений.

Примечание: ацетилсалициловая кислота в однократной дозе 75-150 мг не предназначена для лечения болевого синдрома.

Дозировка и способ применения

— Острый инфаркт миокарда: 75-150 мг 1 раз в сутки.

— Профилактика повторного инфаркта миокарда: 300 мг 1 раз в сутки.

— Профилактика повторной транзиторной ишемической атаки (ТИА) и повторного инфаркта мозга: 75-150 мг 1 раз в сутки.

— Профилактика тромбоза после операций и инвазивных вмешательств на сосудах (например, после аорто-коронарного шунтирования (АКШ) или первичного чрескожного коронарного вмешательства (ПЧКВ)):75-150мг 1 раз в сутки. Антитромбоцитарную терапию ацетилсалициловой кислотой рекомендуется начинать через 24 часа после проведения операции АКШ или ПЧКВ.

— Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с высоким риском (возможна только по назначению врача, если польза от терапии превышает риск развития нежелательных явлений): 75 мг 1 раз в сутки.

Ацетилсалициловую кислоту рекомендуется принимать 1 раз в день, перед едой, запивая большим количеством жидкости.

При остром инфаркте миокарда первую таблетку рекомендуется разжевать и запить большим количеством воды.

Ацетилсалициловая кислота 75 мг предназначена для длительного применения. Длительность терапии определяется врачом.

Дети в возрасте до 2 лет

Не следует использовать у детей без указаний врача.

Не следует назначать пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (см. раздел «Противопоказания»). При лечении пациентов с печеночной недостаточностью может потребоваться корректировка дозы (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности»).

Не следует назначать пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации (СКФ)

Противопоказания

Кардиомагнил противопоказан пациентам со следующими состояниями/заболеваниями:

— гиперчувствительность к салицилатам, нестероидным противовоспалительным препаратам (НПВП) и/или к любому из вспомогательных веществ;

— геморрагический диатез (дефицит витамина К, тромбоцитопения, гемофилия);

— острая пептическая язва;

— тяжелая почечная недостаточность (СКФ 100 мг/день в период третьего триместра беременности;

— дети в возрасте до 15 лет с лихорадкой (риск развития синдрома Рейе, см. раздел «Особые указания и меры предосторожности»).

Особые указания и меры предосторожности

Следует избегать длительного применения лекарственного средства Кардиомагнил в сочетании с другими НПВП ввиду повышенного риска развития нежелательных реакций (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия»).

Кардиомагнил не следует применять детям до 2 лет без указаний врача.

Пациентам пожилого возраста не следует длительно применять лекарственное средство Кардиомагнил в качестве обезболивающего, противовоспалительного, жаропонижающего средства, а также для лечения ревматических заболеваний из-за риска возникновения желудочно-кишечного кровотечения. Применение низких доз ацетилсалициловой кислоты пациентами пожилого возраста для лечения острой или хронической ишемической болезни сердца, инсульта, профилактики инсульта или ишемической болезни сердца должно осуществляться с осторожностью ввиду риска возникновения желудочно-кишечного кровотечения.

Препараты, содержащие ацетилсалициловую кислоту, не должны использоваться для лечения вирусных инфекций у детей до 15 лет без назначения врача. В случае вирусных заболеваний, таких как грипп А, грипп В и ветряная оспа, существует риск развития синдрома Рейе, который является очень редким, но потенциально опасным для жизни заболеванием и требует немедленного медицинского вмешательства. Риск развития данного синдрома может повышаться при сопутствующем применении ацетилсалициловой кислоты, но доказательства причинно-следственной связи отсутствуют. Появление упорной рвоты на фоне указанных вирусных заболеваний может являться признаком развития синдрома Рейе.

Следует оценить, требуется ли временно прекратить прием низких доз лекарственного средства Кардиомагнил за несколько дней до даты плановых хирургических вмешательств, если риск развития кровотечения превышает риск возникновения ишемии. Ацетилсалициловая кислота может провоцировать бронхоспазм, а также вызывать приступы бронхиальной астмы и другие реакции гиперчувствительности. Факторами риска являются наличие бронхиальной астмы в анамнезе, поллиноза, носовых полипов или хронических респираторных заболеваний, а также аллергических реакций на другие препараты (например, кожные реакции, зуд или крапивница). Следовательно, лекарственное средство Кардиомагнил должно применяться с осторожностью у пациентов с гиперчувствительностью к другим анальгетикам, противовоспалительным и противоревматическим средствам и при наличии аллергии в анамнезе.

Препарат следует назначать с осторожностью при:

— заболеваниях желудочно-кишечного тракта, склонности к диспепсии;

— сопутствующем лечении антикоагулянтами (антагонистами витамина К и гепарином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия»));

Использование ацетилсалициловой кислоты может снизить фертильность, препарат не следует использовать женщинам, которые планируют беременность. Женщины, которые испытывают трудности с зачатием или проходят обследование по поводу бесплодия, должны рассмотреть вопрос о прекращении приема ацетилсалициловой кислоты (см. раздел «Беременность и лактация»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия

Следует избегать комбинаций со следующими препаратами

Возможный механизм: снижение клиренса метотрексата.

Последствие: токсичность метотрексата (лейкопения, тромбоцитопения, анемия, нефротоксичность, язвы слизистых).

Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (АПФ)

Возможный механизм: ингибирование синтеза простагландинов.

Последствие: снижение эффекта ингибиторов АПФ.

Возможный механизм: повышенная концентрация ацетазоламида может привести к диффузии салицилата из плазмы в ткани.

Последствие: токсичность ацетазоламида (усталость, вялость, сонливость, спутанность сознания, гиперхлоремический метаболический ацидоз).

Салицилатная токсичность (рвота, тахикардия, гиперпноэ, спутанность сознания).

Возможный механизм: пробенецид и высокие дозы салицилата (>500 мг) взаимно блокируют действие друг друга на выделение мочевой кислоты.

Последствие: снижение экскреции мочевой кислоты.

При комбинации со следующими препаратами следует соблюдать осторожность

Сочетание клопидогреля и ацетилсалициловой кислоты оказывает синергическое действие. Это связано с повышенным риском возникновения кровотечения, что требует осторожности при назначении данной комбинации.

Антикоагулянты: варфарин, фенпрокумон

Возможный механизм: уменьшает образование тромбина, что косвенно приводит к снижению активности тромбоцитов (антагонист витамина К).

Последствие: увеличение риска возникновения кровотечений.

Абциксимаб, тирофибан, эптифибатид

Возможный механизм: замедляет действие рецепторов IIb/IIIa гликопротеина в тромбоцитах.

Последствие: повышенный риск возникновения кровотечения.

Возможный механизм: снижает скорость образования тромбина, что косвенно снижает активность тромбоцитов.

Последствие: увеличение риска возникновения кровотечений.

Если два или более из вышеуказанных веществ принимаются одновременно с ацетилсалициловой кислотой, это может привести к синергическому действию с усиленным ингибированием активности тромбоцитов и к увеличению риска возникновения кровотечений.

НПВП и СОХ-2 ингибиторы (целекоксиб)

Возможный механизм: дополнительное раздражение желудочно-кишечного тракта. Последствие: увеличение риска возникновения желудочно-кишечного кровотечения.

Одновременный прием ибупрофена ингибирует агрегацию тромбоцитов, индуцированную приемом ацетилсалициловой кислоты. Кардиопротективное действие ацетилсалициловой кислоты может быть снижено у пациентов с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний, которые принимают ибупрофен.

Пациенты, которые принимают ацетилсалициловую кислоту один раз в день для лечения или профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, при необходимости применения ибупрофена должны принимать ацетилсалициловую кислоту, по меньшей мере, за 2 часа до приема ибупрофена.

Возможный механизм: ингибирование секреции фуросемида в проксимальных канальцах почек.

Последствие: уменьшение мочегонного действия фуросемида.

Возможный механизм: дополнительное воздействие на тромбоциты.

Последствие: увеличение времени кровотечения.

Возможный механизм: модификация эффекта ренина.

Последствие: снижение действия спиронолактона.

Селективный ингибитор обратного захвата серотонина

Возможный механизм: дополнительное раздражение желудочно-кишечного тракта.

Последствие: увеличение риска возникновения желудочно-кишечных кровотечений.

Возможный механизм: ацетилсалициловая кислота изменяет связывание и метаболизм вальпроата.

Последствие: токсичность вальпроата (угнетение ЦНС, желудочно-кишечные расстройства).

В случае комбинирования препаратов может потребоваться корректировка дозы вальпроата.

Возможный механизм: дополнительное раздражение желудочно-кишечного тракта, а также увеличение почечного клиренса или метаболизма салицилатов.

Последствие: увеличение риска возникновения желудочно-кишечных язв и субтерапевтических концентраций салициловой кислоты в плазме.

Возможный механизм: дополнительный гипогликемический эффект.

Возможный механизм: увеличение почечного клиренса и снижение почечной абсорбции (в связи с увеличением уровня pH мочи).

Последствие: снижение действия ацетилсалициловой кислоты.

Вакцинация против ветряной оспы

Возможный механизм: неизвестен.

Последствие: увеличение риска развития синдрома Рейе.

Возможный механизм: Гинкго Билоба ингибирует агрегацию тромбоцитов.

Последствие: увеличение риска возникновения кровотечений.

Беременность и лактация

Низкие дозы (до 100 мг/день)

Клинические исследования показывают, что дозы до 100 мг/день являются безопасными для определенных акушерских состояний, но требуют специализированного мониторинга пациента.

Дозы 100-500 мг/день

Имеется недостаточно клинического опыта в отношении использования доз 100-500 мг/день. Таким образом, рекомендуется следовать указаниям ниже по приему препарата в дозах 500 мг/день.

Дозы 500 мг/день и выше

Ингибиторы синтеза простагландинов противопоказаны во время третьего триместра беременности, так их применение может привести к возникновению у плода:

— сердечно-легочного токсичного эффекта (с преждевременным закрытием артериального протока и легочной гипертензией);

— дисфункции почек, которая может прогрессировать до почечной недостаточности и, следовательно, привести к уменьшению объема амниотической жидкости.

В конце беременности ингибиторы синтеза простагландинов могут спровоцировать у матери и новорожденного:

— возможное увеличение времени кровотечения в связи с антиагрегатным эффектом, который может иметь место даже при приеме препарата в очень низких дозах;

— подавление маточных сокращений, что приведет к задержке родового периода.

Первый и второй триместр:

Во время первого и второго триместра беременности не следует принимать ингибиторы синтеза простагландинов без явной необходимости, при этом доза должна быть минимальной, а продолжительность лечения как можно более короткой.

Ацетилсалициловую кислоту не следует использовать женщинам, которые планируют беременность, так как считается, что ингибиторы синтеза простагландинов снижают фертильность.

Если необходимо проходить лечение ацетилсалициловой кислотой, то лечение должно быть как можно более коротким, а дозы минимальными. Воздействие препарата на фертильность является обратимым.

Ингибирование синтеза простагландинов может негативно повлиять на беременность и / или развитие эмбриона/плода. Данные эпидемиологических исследований указывают на повышенный риск спонтанных абортов, возникновение врожденных пороков сердца и гастрошизиса после использования ингибитора синтеза простагландинов на ранних сроках беременности. Абсолютный риск возникновения врожденных пороков сердечно-сосудистой системы увеличивается с менее чем 1 % до приблизительно 1,5 %. Считается, что риск возрастает при увеличении дозы препарата и длительности терапии. У животных введение ингибиторов синтеза простагландинов, как было показано, может привести к увеличению пре- и постимплантационной потери эмбриона и эмбриофетальной летальности у плода. Кроме того, увеличивалось количество случаев развития различных пороков, в том числе сердечно-сосудистой системы, что было зарегистрировано у животных, получавших ингибиторы синтеза простагландинов в течение периода органогенеза.

Следовательно, ацетилсалициловая кислота в дозах 100 мг/день и выше противопоказана в течение третьего триместра беременности.

Данные являются недостаточными. Перед применением ацетилсалициловой кислоты следует оценить все преимущества от лечения с учетом потенциального риска для ребенка.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

Кардиомагнил не оказывает влияния или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами.

Источник

Клопидогрел в профилактике тромботических осложнений у больных с коронарным атеросклерозом после чрескожных коронарных вмешательств (обзор)

Опубликовано в журнале:
CONSILIUM MEDICUM | ТОМ 13 | № 5

В.П.Лупанов, А.Н.Самко
Институт клинической кардиологии им. А.Л.Мясникова РКНПК Минздравсоцразвития РФ, Москва

Одним из ведущих направлений в фармакотерапии ишемической болезни сердца (ИБС), профилактике развития новых случаев инфаркта миокарда (ИМ) и улучшении прогноза больных является рациональное назначение оральных дезагрегантов, и прежде всего клопидогрела. Механизм его действия заключается в ингибировании АТФ-зависимой агрегации тромбоцитов путем необратимого связывания с белковым рецептором мембраны P2Y12. Клопидогрел представляет собой пролекарство, поэтому для подавления АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов необходимо его превращение в активный метаболит под действием печеночных цитохромов. Подобное превращение требует времени, а скорость этого процесса и проявление антитромбоцитарного эффекта препарата определяются множеством факторов, среди которых немаловажное значение имеет доза клопидогрела [1]. Положительные эффекты клопидогрела, возможно, выходят за рамки его влияния на агрегационную способность тромбоцитов. Так, у больных с хроническими формами ИБС при лечении клопидогрелом увеличивается биодоступность эндотелиального оксида азота и снижается содержание биомаркеров оксидативного стресса, что приводит к снижению эндотелиальной дисфункции, причем этот эффект имеет дозозависимый характер [2, 3].

Обычно клопидогрел применяют в сочетании с малыми или средними дозами ацетилсалициловой кислоты (АСК), поскольку отмечается синергизм действия этой комбинации в подавлении агрегации тромбоцитов посредством подавления цикла арахидоновой кислоты и АДФ-индуцированной активации тромбоцитов, а также в уменьшении коллаген- и тромбининдуцированной агрегации [4].

В 1997 г. клопидогрел был разрешен к применению по результатам исследования СARPIE (Clopidоgrel versus Aspirin in Patients at Risk of Ischemic Events) [5] с участием 19 185 пациентов с атеросклеротическими проявлениями в различных артериальных бассейнах. Исследование длилось от 1 до 3 лет (в среднем 1,9 года) и показало способность клопидогрела (75 мг/сут) более эффективно, чем АСК (325 мг/сут), снижать суммарный риск ишемического инсульта, ИМ и сердечно-сосудистой смерти (статистически значимое снижение риска составило 8,7%). Лучшие результаты лечения клопидогрелом были получены у пациентов с перемежающейся хромотой, после коронарного шунтирования, с сахарным диабетом (СД), с атеросклеротическим поражением нескольких сосудистых бассейнов и рецидивирующими ишемическими событиями.

В течение последних нескольких лет в научной литературе активно обсуждаeтся проблема позднего тромбоза покрытых лекарствами стентов. Поводом для ее возникновения стали результаты некоторых аутопсийных исследований, в которых наблюдались замедленная реэндотелизация, отложения фибрина и инфильтрация воспалительными клетками в области опорных участков стента, что может свидетельствовать о высоком потенциальном риске тромбоза [6]. На аутопсии выявлено также аневризматическое расширение стентированных сегментов с выраженной локальной реакцией гиперчувствительности, скоплением эозинофилов и Т-лимфоцитов. Поскольку сиролимус присутствует в стенке только в течение 60 дней после имплантации, указанные изменения скорее всего связаны с реакцией на полимер. Тромбоз может развиться как во время процедуры или непосредственно после имплантации стента, так и в последующем отдаленном периоде.

Возврат симптомов заболевания (стенокардии) более чем через 6 мес после успешного чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ) обычно связан с прогрессированием атеросклеротического процесса в другом сосуде и значительно реже является результатом внутристентового рестеноза.

Антитромбоцитарная терапия при ЧКВ

На результат ЧКВ влияет адекватность проводимой медикаментозной терапии, направленной на уменьшение риска тромботической окклюзии артерии в ближайшем и отдаленном послеоперационном периодах.

Существует большое количество современных антитромботических препаратов различных классов, рациональное применение которых позволяет существенно улучшить и ближайший, и отдаленный результаты ЧКВ, значительно уменьшив риски тромботических и геморрагических осложнений [7]. К основным препаратам, применяемым для профилактики тромботических осложнений при выполнении ЧКВ, относятся антитромбоцитарные препараты – АСК, производные тиенопиридинов (тиклопидин, клопидогрел, прасугрел) [8, 9]. АСК блокирует циклооксигеназу-1 тромбоцитов, нарушая синтез в них тромбоксана А2. Таким образом, АСК необратимо подавляет агрегацию тромбоцитов, индуцированную коллагеном, АДФ и тромбином.

Механизм антиагрегантного действия тиенопиридинов (тиклопидин, клопидогрел) связан с подавлением АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов путем необратимого связывания с белковым рецептором мембраны Р2Y12.

Тиклопидин – эффективное антитромботическое средство, но обладающее нежелательными побочными эффектами, среди которых возможность развития гиперхолестеринемии и нейтропении (3,2%, в том числе в 0,8% тяжелая); описаны также случаи тромбоцитопении, анемии и тромботической тромбоцитопенической пурпуры (0,02%), смертность при развитии которой может достигать 20%. Поэтому в связи с высоким риском развития гематологических осложнений назначение тиклопидина требует регулярного контроля за общим анализом крови, особенно в первые 3 месяца лечения с частотой 2 раза в месяц. Но наиболее частым побочным эффектом, приводящим к преждевременной отмене медикаментозного лечения, являются тошнота, диарея (20% случаев) и сыпь (4,8–15%).

После того как клопидогрел (Плавикс ® ) в сравнительных исследованиях [10] показал в 2 раза лучший профиль безопасности по сравнению с тиклопидином, он практически полностью заменил последний в большинстве клинических ситуаций и клинических рекомендаций. Применение клопидогрела – неотъемлемый компонент медикаментозной поддержки в интервенционной кардиологии, официально рекомендованный всеми международными согласительными документами. При использовании нагрузочной дозы препарата в 300 мг ингибирование агрегации тромбоцитов начинается через 2 ч и достигает пика через 48 ч.

Вследствие синергизма действия клопидогрел чаще применяют в сочетании с АСК. Двойная антитромбоцитарная терапия (АСК + клопидогрел) позволила в 1990-х годах во многом справиться с острыми и подострыми осложнениями ангиопластики и коронарного стентирования, снизив частоту развития тромбоза стента до уровня менее 1% [11–13], хотя и не смогла повлиять на рестеноз.

Схемы и оптимальная продолжительность назначения клопидогрела

В настоящее время согласно международным рекомендациям [14] при проведении ЧКВ всем больным заранее следует назначать двухкомпонентную антитромбоцитарную терапию. При этом клопидогрел можно назначать: 1) в нагрузочной дозе 300– 600 мг (совместно с АСК, доза которой будет зависеть от конкретной клинической ситуации) не менее чем за 6 ч до вмешательства; 2) в дозе 75 мг/сут (совместно с АСК в дозе 100 мг/день) за 5–7 дней до планового ЧКВ, что позволит достичь оптимального уровня подавления агрегации тромбоцитов.

Адекватная антиагрегантная терапия перед проведением ЧКВ включает: АСК 75–125 мг (более 5 дней либо 325 мг однократно) и клопидогрел 300–600 мг (за 5 дней по 75 мг, либо за 24 ч однократно). После ЧКВ назначают АСК в дозе 75–125 мг/сут постоянно и клопидогрел 75 мг при имплантации непокрытых металлических стентов (НМС) как минимум в течение 4 нед, в идеале –12 мес; при имплантации стентов, выделяющих лекарства (СВЛ), –на срок не менее 1 года (табл. 1).

Тромбоз СВЛ и риск преждевременной отмены клопидогрела

В большинстве ранних исследований с установкой стентов, покрытых сиролимусом, двойная антитромбоцитарная терапия продолжалась в среднем 2–6 мес за исключением одного исследования, в котором все больные получали терапию в течение 12 мес. В этих сериях наблюдений частота острого и подострого тромбоза стента находилась в интервале 0,2–1,1% [15].

Научная группа из Роттердама [16] опубликовала результаты серии наблюдений 2602 пациентов (998 со стентами «Cypher» и 1202 cо стентами «TAXUS»), в которых поздний тромбоз развивался у 15 человек (0,23%).

Таким образом, первичные наблюдения показывают, что частота позднего тромбоза стента является относительно низкой, однако это осложнение характеризуется крайне неблагоприятным исходом (9-месячный уровень смертности встречался в 49% случаев).

Следует подчеркнуть, что острый тромбоз (в течение 1-х суток после вмешательства) и подострый тромбоз стента (любой тромбоз стента, возникающий более чем через 30 сут до 1 года после имплантации стента) относительно просто диагностировать в стационаре, поскольку изменение клинической ситуации потребует проведения дополнительной коронарной ангиографии, способной подтвердить наличие тромба. Постановка диагноза значительно затрудняется при развитии отдаленных клинических осложнений, при которых роль тромбоза стента определить достаточно сложно.

При увеличении времени от проведения ЧКВ диагностика тромбоза затруднена, например если пациент внезапно умирает через 15–16 мес после процедуры. При отсутствии аутопсийного исследования не представляется возможным определить, связано ли это драматическое событие с тромбозом стента или оно обусловлено главным образом прогрессированием ИБС и коронарного атеросклероза. Таким образом, все еще остается некоторая неопределенность в отношении позднего тромбоза стента, несмотря на то, что его частота не особенно высока (0,23–0,35%), однако тромбоз стента – одна из основных причин ИМ, экстренной операции коронарного шунтирования, повторного ЧКВ и летального исхода.

Проблеме позднего тромбоза стента было посвящено исследование BASKET LATE [17]. Цель его заключалась в сравнительной оценке частоты поздних тромбозов у больных с имплантацией СВЛ или НМС после прекращения терапии клопидогрелом. В исследовании участвовали 743 пациента (у 433 был установлен СВЛ, у 244 – НМС). Через год от вмешательства потребность в реваскуляризации пораженного сосуда была достоверно ниже в группе с имплантацией СВЛ (4,5% против 6,7%). Тем не менее частота дополнительных событий, связанных с тромбозом стента, имела тенденцию к повышению у больных с имплантацией СВЛ, чем у больных с имплантацией НМС (2,6% против 1,3%). Эта зависимость не была статистически достоверной, возможно, в связи с малым числом наблюдений и недостаточной «мощностью» исследования. Другими словами, на каждые 100 больных с имплантацией СВЛ приходится 3 случая смерти или ИМ; в то же время данное вмешательство позволяет предотвратить 5 случаев повторной реваскуляризации пораженного сосуда. Данный компромисс имеет большое клиническое значение, если у большинства больных проводится имплантация СВЛ.

Проведено несколько исследований, показавших возникновение поздних тромбозов стентов у пациентов после имплантации СВЛ после преждевременного прекращения приема клопидогрела [18, 19]. J.Spertus и соавт. [20] опубликовали анализ из регистра PREMIER 500 больных с острым ИМ, леченных с применением СВЛ. Смертность пациентов, которые в течение последующих 11 мес прекратили терапию тиенопиридинами, составляла 7,5% в сравнении с 0,7% у тех, кто не прекращал терапию (отношение рисков – ОР 9,0, р

Оптимальная нагрузочная доза клопидогрела

Впервые целесообразность нагрузочной дозы клопидогрела (Плавикса) 300 мг была доказана в 2002 г. в исследовании CREDO [25]. В этом же исследовании также было установлено оптимальные время введения (за 6 ч до планового ЧКВ) и продолжительность комбинированной терапии Плавиксом и АСК после ЧКВ (12 мес). В дальнейшем целесообразность нагрузочной дозы 300 мг была подтверждена на популяции пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС), а также в подгруппе пациентов, получивших инвазивное лечение (PCI-CURE при ОКС без подъема ST и PCI-CLARITY– при остром ИМ) [26, 27]. В двух группах больных ИБС в течение 30 дней после ЧКВ назначали клопидогрел в дозе 75 и 150 мг в день. Большая доза препарата ассоциировалась со снижением реактивности тромбоцитов и большим увеличением ингибирования тромбоцитов по сравнению с общепринятой дозой 75 мг в день [28]. Увеличение нагрузочной дозы клопидогрела до 600– 900 мг и более существенно снижает агрегацию тромбоцитов по сравнению со стандартной дозой, что сокращает интервал времени между приемом препарата и возможностью безопасного выполнения ЧКВ до 2 ч. Однако эффект дозировки 900 мг не всегда существенно отличался по отдаленным результатам внутрикоронарной ангиопластики.

Исследование RELOAD [29] показало, что такой эффект высоких нагрузочных доз отмечается и у больных стабильной стенокардией, которые ранее длительно принимали клопидогрел. В исследованиях G.Patti и соавт. [30], M.Lotrionte и соавт. [31] было продемонстрировано достоверное уменьшение частоты сердечно-сосудистой смертности и несмертельного ИМ после применения высоких доз клопидогрела в ближайшем и отдаленном (до 6 мес) периодах.

В августе 2009 г. были представлены предварительные результаты клинического исследования CURRENTOASIS 7 на конгрессе Европейского общества кардиологов в Барселоне. В этом крупнейшем клиническом исследовании [32] с участием 25 087 пациентов по оценке различных режимов дозирования препарата Плавикс ® (клопидогрел) + АСК у различных групп пациентов с ОКС: нестабильной стенокардией, ИМ без подъема сегмента ST, ИМ с подъемом сегмента ST. Исследование проводилось с целью оценки оптимальной эффективности и безопасности применения двойной нагрузочной дозы клопидогрела (1-й день – нагрузочная доза 600 мг, на 2–7-й дни – поддерживающая доза 150 мг/сут, 8–30-й дни – 75 мг/сут) по сравнению со стандартной дозировкой клопидогрела (Плавикс ® ) (в 1-й день – нагрузочная доза 300 мг, 2–30-й дни – 75 мг/сут) у пациентов, для которых планировалась ранняя инвазивная стратегия лечения при помощи ЧКВ. Группы были рандомизированы и по дополнительному приему АСК – в низкой (75–100 мг) и в высокой (300–325 мг) дозах. Комбинированная первичная конечная точка (смерть от сердечно-сосудистого заболевания, ИМ или инсульт через 30 дней) для всей исследуемой популяции при оценке различий между высокодозированным и стандартным режимами приема Плавикса не достигла статистически достоверных отличий (4,2% против 4,4%; ОР 0,95, р=0,37). Для клинически значимых подгрупп, в отношении которых был проведен заранее запланированный предварительный анализ, таких как ЧКВ (70% исследуемой популяции, 17 232 пациента), наблюдались значимые различия в отношении конечных исходов. В данной подгруппе анализ показал улучшение исходов у пациентов, получавших препарат в более высокой дозировке (1-й день – нагрузочная доза 600 мг, 2–7-й дни – 150 мг, 8–30-й дни – 75 мг) по сравнению со стандартной дозировкой (300 мг – нагрузочная доза в 1-й день, 75 мг – 2–30-й дни), что подтверждается снижением комбинированной конечной точки – количества случаев летального исхода в связи с сердечно-сосудистыми заболеваниями, ИМ и инсультом – на 15,4% (4,5% по сравнению с 3,9%, р=0,037). Кроме того, анализ показал значительное (на 42%) снижение ОР доказанного тромбоза стента (1,2% против 0,7%, р=0,001) при применении клопидогрела в высокой дозировке по сравнению со стандартным режимом дозирования.

Параметры достижения основной конечной точки безопасности оценивали по строгим критериям кровотечений, разработанным группой OASIS, при этом наблюдалось достоверное увеличение частоты кровотечений при применении высоких доз Плавикса по сравнению со стандартным режимом терапии во всей исследуемой популяции (2,5% по сравнению с 2,0%; ОР 1,25, р=0,01) и в популяции ЧКВ (1,6% против 1,1%; ОР 1,44, р=0,006). При этом не наблюдалось статистически значимых отличий по частоте внутричерепных кровотечений как в общей популяции, так и в популяции ЧКВ.

Данные исследования СURRENT-OASIS 7 могут стать основанием для широкого использования на практике удвоенных нагрузочной и поддерживающей доз клопидогрела. Речь идет о краткосрочном применении поддерживающей дозы (1 нед), которое не может существенно сказаться на общей стоимости лечения. Кроме обоснования целесообразности практического применения удвоенных доз клопидогрела в связи с ЧКВ, данные CURRENT-OASIS 7 важны с точки зрения значимости результатов сравнительных испытаний этого препарата с новыми антитромбоцитарными агентами при ОКС – прасугрелом (prasugrel) (исследование TRITONTIMI 38 [33]), кангрелором (сangrelor) [34], тикагрелором (ticagrelor). Так, в двойном слепом рандомизированном исследовании PLATO [35] пероральный антагонист P2Y12-рецепторов тикагрелор тоже уменьшал частоту развития тромбоза стентов при ОКС по сравнению с клопидогрелом, но при этом увеличивал частоту кровотечений. Проявятся ли преимущества новых лекарственных средств при сравнении с удвоенной дозой клопидогрела у пациентов, подвергнутых ЧКВ, покажут дальнейшие их сравнительные многоцентровые исследования.

Долгосрочный прогноз больных ИБС в течение 2 лет после ЧКВ

При использовании НМС риск тромбоза стента практически ограничивался госпитальным периодом (7– 10 дней) и был минимальным спустя 1 мес после имплантации. Широкое внедрение в клиническую практику СВЛ отмечено тенденцией к сохранению тромбогенности этих эндопротезов в более поздние сроки. В нескольких исследованиях было показано, что риск позднего тромбоза СВЛ сохраняется на стабильном уровне в течение 2-го года после вмешательства [36–38], что требует дополнительных исследований и поиска решений данной проблемы.

E.Eisenstein и соавт. [39] провели обсервационное исследование 4666 больных ИБС с длительностью наблюдения 6, 12, и 24 мес после стентирования. У больных, леченных с применением НМС (3165 пациентов), продолженное использование клопидогрела не повлияло на частоту случаев смерти и ИМ между 6 и 12-м месяцами. В противоположность этому у больных с СВЛ (1501 пациент) продолженное использование клопидогрела через 6, 12, и 24 мес ассоциировалось с уменьшением частоты случаев смерти или комбинированной суммарной точки (смерть + ИМ) во всех временных интервалах (табл. 2).

В случае прекращения приема клопидогрела при имплантации СЛП частота неблагоприятных исходов сопоставима с таковой, если установлены НМС. Таким образом, исследователи сделали вывод, что длительный прием клопидогрела у пациентов с СЛП приводил к снижению риска смерти и ИМ за счет снижения частоты позднего тромбоза стента. В некоторых исследованиях был продемонстрирован важный вклад в развитие тромбоза стента резистентности к клопидогрелу, для преодоления которой необходим дальнейший поиск в этом направлении. Проблема вариабельности антиагрегантного действия клопидогрела и даже резистентности к его действию у некоторых пациентов пока не решена. Предполагают, что это связано с ограничениями во всасывании клопидогрела в желудочно-кишечном тракте или его трансформации в печени в активный метаболит. Продолжаются исследования и по оценке функциональной активности тромбоцитов при лечении клопидогрелом [40].

В недавно проведенное исследование S.Park и соавт. [41] включали пациентов, которые уже ранее в течение 12-месячного периода после имплантации СЛП принимали двойную антитромбоцитарную терапию АСК и клопидогрелом по стандартной схеме. Оценивался прогноз в двух рандомизированных группах: первая – Сorrelation of Clopidogrel Therapy Discontinuation in Real-World Patients Treated with Drug-Eluting Stent implantation and Late Coronary Arterial Thrombotic Events (REAL-LATE) в течение 2-го года наблюдения продолжала принимать двойную антитромбоцитарную терапию (клопидогрел 75 мг и АСК 100–200 мг в день), 2-я группа – за тот же период наблюдения принимала только АСК (Evaluation of the Long-Term Study after Zotarolimus-Eluting Stent, Sirolimus-Eluting Stent, оr Paclitaxel-Eluting Stent Implantation for Coronary Lesions-Late Coronary Arterial Thrombotic Events – ZEST-LATE).

Авторами сделано заключение, что двойная антитромбоцитарная терапия в сроки более чем 12 мес от проведения ЧКВ не более эффективна, чем монотерапия одной АСК в снижении риска ИМ или смерти от сердечных причин у больных, перенесших ЧКВ с имплантацией покрытых стентов. Такая терапия не сопровождается увеличением ишемических осложнений и увеличением частоты больших кровотечений, однако требуются дополнительные исследования для подтверждения безопасности непрерывного приема клопидогрела после 12 мес терапии.

Современным методом оценки рестеноза после ЧКВ является внутрисосудистое ультразвуковое исследование (ВСУЗИ) или коронарная ангиоскопия [42]. Измерение размеров артерии посредством ВСУЗИ (минимальные и максимальные диаметры, площадь поперечного сечения), площадь и структура атеросклеротических бляшек (в том числе атером, не видимых на коронарографии), оценка вероятности атеротромбоза, осложнений ЧКВ (диссекций) – дополняют и уточняют данные ангиографического исследования. Выполненные ВСУЗИ через 6 и 9 мес после имплантации СВЛ выявили низкую степень (менее 50%) эпителизации эндопротезов вследствие высокой антипролиферативной активности лекарственного вещества. Металлическая поверхность стента остается морфологическим субстратом тромбоза и способствует повышенному риску его возникновения. Некоторые исследования выявили также глубокое деструктивное воздействие рапамицин-покрытых стентов на сосудистую стенку с образованием локальных сосудистых аневризм в отдаленном периоде, что также является существенным фактором риска развития острых сосудистых осложнений. При имплантации СЛП описан феномен позднего неполного прилегания стента к стенке сосуда. ВСУЗИ помогает диагностировать этот феномен и определить степень эндотелизации после имплантации стентов [43, 44]. Еще одним фактором, способствующим развитию тромбоза стента, является само действующее вещество. Имеются указания на усиленную экспрессию тканевого фактора, а также рецептора фактора VII под воздействием паклитаксела и сиролимуса.

В табл. 3 представлены предикторы тромбоза СВЛ, принимая во внимание применение пациентами длительной двойной антитромбоцитарной терапии.

Представляется логичным увеличить длительность комбинированной антитромбоцитарной терапии у больных с имплантацией СВЛ в связи с дистальным стенозом левой основной коронарной артерии. Это обосновано двумя причинами: поражение в области бифуркации является одним из факторов, определяющих риск тромбоза стента, и тромбоз в этой области практически всегда приводит к немедленной смерти. Больные СД также могут рассматриваться в качестве кандидатов на более продолжительное профилактическое антитромбоцитарное лечение. СД является высокотромбогенным состоянием, и хотя пока еще нет более точной информации, представляется логичным продлить комбинированную антитромбоцитарную терапию на несколько больший период (более 1 года) у этой категории больных. Результаты немногочисленных наблюдательных исследований показали, что при отсутствии тяжелых кровотечений и других противопоказаний двойная антитромбоцитарная терапия может быть продолжена более 1 года, однако максимальная ее длительность пока не определена [46].

Удлинение сроков лечения клопидогрелем более 12 мес, кажущееся логичным с точки зрения клинициста, требует дополнительного подтверждения в рандомизированных клинических исследованиях, которые должны продемонстрировать не только пользу такой терапии, но и риски кровотечения, а также оценить ее экономическую эффективность. Основными причинами прекращения двойной антитромботической терапии после ЧКВ с имплантацией СЛП являлись: кровотечение, прием сопутствующей антикоагулянтной терапии, хирургические вмешательства, гастрит и гастроэзофагеальный рефлюкс, аллергия [47].

Долгосрочная тройная антитромботическая терапия после ЧКВ

У пациентов, перенесших ЧКВ, применение антагонистов витамина К не рекомендуется, если к ним нет специальных показаний [48]. Однако иногда пациенты с установленным стентом имеют абсолютные показания к приему витамина К. В таком случае, несмотря на потенциально более высокий риск кровотечений, необходимо использовать тройную антитромботическую терапию: варфарин (целевое МНО 2,0–2,5) + АСК 75 мг/день + клопидогрел 75 мг/день.

В проспективном многоцентровом исследовании SNENTICO [48] у 349 пациентов было показано, что использование тройной антитромбоцитарной терапии (от 2 до 12 мес) увеличивает риск осложнений, в первую очередь тяжелых и средних кровотечений. Больные были разделены на 2 группы: 1-я – группа из 234 пациентов, которые прекратили прием антикоагулянтов (22±31 день), 2-я (125 пациентов), у которой терапия не прекращалась. Основные характеристики групп были сопоставимы. Частота инсультов в 2 группах достоверно не отличалась. Тяжелые и средней тяжести кровотечения встречались в 2,1 и 6,4% (р=0,04) [49]. При необходимости приема тройной антитромботической терапии и высоком риске кровотечений эксперты рекомендуют в случае установки НМС снизить длительность применения клопидогрела до 2–4 нед. При установке СВЛ и доказанной необходимости приема клопидогрела не менее 12 мес – исключить из тройной схемы АСК [48].

Из-за важности двойной антитромботической терапии АСК и клопидогрелом после имплантации стента, особенно если рассматривается СВЛ, лечащим врачам следует убедиться в том, что пациент может следовать предписаниям двойной антитромботической терапии продолжительностью 1 год. Пациентов также следует проинструктировать о необходимости проконсультироваться со своим лечащим врачом перед прекращением любой антитромботической терапии, поскольку резкое прекращение ее может сопровождаться риском тромбоза стента – сoбытия, которое может привести к ИМ или даже смерти. Врачам других специальностей следует отложить плановые хирургические процедуры до истечения 12 мес после имплантации СВЛ. Если хирургическое вмешательство должно быть выполнено быстрее, чем до истечения 12 мес, пациенту следует оставить поддерживающую терапию АСК и минимизировать перерыв в приеме тиенопиридинов [50].

Специалистами по чрескатетерной кардиоваскулярной терапии предложены рекомендации, когда не следует имплантировать СВЛ во избежание возможных осложнений [51, 52]:

В исследовании, проведенном в ФГУ РКНПК Минздравсоцразвития РФ [53], изучали судьбу больных ИБС, которым с марта 2002 г. по сентябрь 2004 г. проводили ЧКВ с имплантацией НМС – 275 больных или СВЛ – 338 больных. К каждому больному осуществлялся индивидуальный подход: решение о необходимости вмешательства и его виде принимал лечащий врач на основании рекомендаций специалистов по инвазивной кардиологии и сердечно-сосудистой хирургии. В течение 3,5 года наблюдения частота развития основных неблагоприятных событий (общая смертность, сердечно-сосудистая смертность, нефатальный ИМ, нефатальный инсульт или транзиторная ишемическая атака) в 2 группах достоверно не различалась (10,7 и 12,4% соответственно). Частота развития поздних тромбозов стента в течение 3,5 года наблюдения составила: после имплантации СВЛ – доказанных 0,89% и НМС – 0,36%, вероятных – 3,3 и 2,9% соответственно (р>0,05). Потребность в проведении повторной реваскуляризации миокарда (ЧКВ/КШ) при использовании СВЛ составила 10,9% и НМС – 21,5% с достоверным снижением относительного риска развития на 49% вследствие снижения частоты развития внутристентового рестеноза. По данным многофакторного анализа прямое стентирование и прекращение приема тиенопиридинов в течение 2 мес после процедуры являлись основными факторами риска развития позднего тромбоза при использовании СВЛ.

Однако ЧКВ не устраняет причину ИБС – атеросклероз, а лишь нивелирует патофизиологическое влияние гемодинамически значимой атеросклеротической бляшки. Атеросклеротический процесс может прогрессировать как в стентированном или баллонированном, так и в других сегментах коронарного русла. Кроме того, имплантация стента может вызвать его тромбоз в отдаленном периоде. Поэтому лечение больного ИБС, помимо антитромботических препаратов, следует проводить с соблюдением всех мер вторичной профилактики ИБС с целью снижения развития ИМ, инсульта, сердечно-сосудистой и общей смертности у больных после ЧКВ [54, 55]. Поэтому после проведения стентирования к моменту окончания наблюдения (3,5 года) пациенты продолжали принимать АСК (90%), β-блокаторы (80%), статины (69%), ИАПФ или антагонисты рецепторов ангиотензина (65%). Средний срок приема тиенопиридинов составил в группе СВЛ 8,7 мес, в группе НМС – 7,1 мес, что не соответствует современным рекомендациям, согласно которым антитромбоцитарную терапию рекомендовано продлить как минимум до 12 мес. Приверженность больных приему лекарственных препаратов оказывала влияние на отдаленный прогноз после проведения вмешательства.

Клопидогрел и дженерики

Таким образом, ЧКВ на коронарных артериях является эффективным методом лечения ИБС и ее обострений. Остается проблема рестеноза после вмешательства, хотя его частоту удалось снизить путем использования СВЛ. Благодаря появлению коронарных СВЛ эндоваскулярные методы заняли лидирующие позиции в лечении ИБС. Достигнуто радикальное снижение частоты развития рестеноза стента благодаря антипролиферативным свойствам препаратов, нанесенных на металлическую основу эндопротеза (пакситаксела, сиролимуса, его производного эверолимуса и др.). Наибольшее преимущество от использования СВЛ получают пациенты, страдающие СД, имеющие протяженные поражения коронарных артерий и поражения в артериях малого диаметра, а также с рестенозом после баллонной ангиопластики или стентирования, поскольку для этих пациентов характерна значительно более высокая частота осложнений и повторных реваскуляризаций.

Основной причиной, которая может ухудшать прогноз пациентов с ИБС после имплантации СВЛ, является поздний тромбоз. Наиболее вероятными механизмами, приводящими к увеличению его частоты, принято считать замедление процесса эндотелизации, реакцию гиперчувствительности, развитие неполного прилегания стента к стенке сосуда [57, 58]. Двойную антитромботическую терапию следует применять у всех больных, перенесших ЧКВ (баллонную ангиопластику и/или стентирование) [59, 60]. Рекомендуется неограниченно долго (пожизненно) принимать АСК в суточной дозе 75–100 мг. Больные с имплантацией СВЛ должны получать в течение 1 года комбинацию антитромбоцитарных препаратов – АСК 100 мг/сут и клопидогрела 75 мг/сут. Пациентам, перенесшим стентирование, рекомендуется принимать клопидогрел, а не тиклопидин. Через 1 год после имплантации СВЛ все больные должны продолжать принимать АСК (или клопидогрел 75 мг/сут, если АСК плохо переносится) на протяжении всей последующей жизни.

Если перед вмешательством врач предполагает прогрессирование заболевания, развитие возможных осложнений или недостаточную приверженность последующему антитромботическому лечению, следует рассмотреть возможность имплантации НМС (двойная антитромбоцитарная терапия проводится только в течение 1–3 мес), а не СВЛ.

Основная причина подострого или позднего тромбоза стента заключается в прекращении антитромбоцитарной терапии (даже через 1 год после вмешательства, когда больной принимает только АСК) [61–63]. У пациентов с непереносимостью АСК, перенесших ЧКВ, единственной альтернативой является клопидогрел. Пациентам, перенесшим ЧКВ, при отсутствии иных абсолютных показаний применение непрямых антикоагулянтов (антагонистов витамина К) не рекомендуется. Необходимо, чтобы врачи общей практики, хирурги и анастезиологи не отменяли антитромбоцитарную терапию (в том числе прием АСК) при отсутствии на это противопоказаний. Вопросы прекращения приема антитромбоцитарных препаратов у больных с имплантированными стентами требуют тщательного обсуждения с участием кардиологов, анастезиологов, хирургов и врачей общей практики.

Заключение

Двойная антитромбоцитарная терапия (клопидогрел в комбинации с АСК) стала основой стратегии предупреждения тромбоза стентов после ЧКВ. Оптимальная продолжительность двойной антитромбоцитарной терапии составляет 12 мес независимо от типа стента (обновленные рекомендации по реваскуляризации миокарда Европейского кардиологического общества/Европейской ассоциации сердечно-сосудистой хирургии, 2010) [64]. При острых состояниях (ОКС) в догоспитальной фазе и перед проведением ЧКВ доказана эффективность назначения клопидогрела (Плавикса) в дозах 300–600 мг [65–68].

Преждевременное прекращение двойной антитромбоцитарной терапии заметно увеличивает риск тромбоза стента – катастрофического события, которое часто приводит к ИМ и/или смерти. Если не ожидается, что больной по экономическим или другим причинам будет соблюдать 12-месячную двойную антитромбоцитарную терапию, это должно рассматриваться как серьезный аргумент в пользу отказа от применения СВЛ. Необходимо после ЧКВ перед выпиской больных предупредить их о риске преждевременного прекращения приема АСК и клопидогрела. Если необходимы плановые операции (процедуры), при которых существует значительный риск пери- или послеоперационного кровотечения, то они должны быть отложены до того момента, когда больной закончит 12-месячный курс приема клопидогрела. Все крупные клинические исследования проведены с использованием оригинального клопидогрела (Плавикса).

В ноябре 2010 г. компания Санофи-Авентис зарегистрировала в России новую дозировку Плавикса – 300 мг в 1 таблетке, использование которой, бесспорно, более удобно, эффективно и имеет большое преимущество перед дженериками. В то время как известная проблема избытка примесей и точного содержания лекарственного вещества в таблетке препарата в случае использования нагрузочных доз из 8 и более таблеток без должной проверки эффективности и безопасности именно нагрузочных доз дженериков может иметь драматические последствия для больного, поскольку у них отсутствуют данные по биоэквивалентности нагрузочных доз. Для фармацевтичеcкого рынка РФ, где около 80% всех лекарств – воспроизведенные лекарственные средства, проблема качества весьма существенна [69]. При этом крайне важно, чтобы дженерическое лекарственное средство было воспроизведено по стандартам GMP (Good Manufacturing Practice). Немаловажным является факт, зарегистрирован ли данный препарат в США и странах Евросоюза, где контролирующие организации и регуляторы рынка следят за этим.

Источник